Dựa trên game fighting cùng tên do hãng French Bread sản xuất, Melty Blood kể về câu chuyện sau sự kiện trong Arcueid good end của Visual Novel Tsukihime, một trong những tác phẩm rất thành công của Type-Moon. Một năm đã trôi qua sau khi vụ án “sát nhân ma cà rồng” kết thúc vì cả Roa/Tohno SHIKI và Nero Chaos đều bị tiêu diệt. Nhưng nay tin đồn rằng kẻ giết người đã quay trở lại đang lan truyền khắp thành phố Misaki, khiến Tohno Shiki phải mở lại việc tuần tra truy tìm hung thủ. Không lâu sau đó, cậu tình cờ gặp và giao đấu với một cô gái bí ẩn mang tên Sion Eltnam Atlasia - nhà giả kim đến từ học viện Atlas ở Ai Cập để tìm cách chữa trị cơn khát máu khi trở thành ma cà rồng. Một cuộc chiến mới lại sắp bắt đầu…
